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Onglyza Monoterapia e terapia di combinazione Onglyza è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 [vedi studi clinici (14)]. Limiti di utilizzo Onglyza non è indicato per il trattamento di diabete di tipo 1 o chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in queste impostazioni. Onglyza Dosaggio e somministrazione Dosaggio consigliato Il dosaggio raccomandato di Onglyza è di 2,5 mg o 5 mg una volta al giorno, assunta indipendentemente dai pasti. compresse Onglyza non devono essere divise o tagliare. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale Nessun aggiustamento del dosaggio di Onglyza è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] & gt; 50 mL / min). Il dosaggio di Onglyza è di 2,5 mg una volta al giorno (indipendentemente dai pasti) per i pazienti con insufficienza renale moderata o grave, o con malattia allo stadio terminale renale (ESRD) che richiedono emodialisi (clearance della creatinina [CrCl] & le; 50 mL / min) [vedi Farmacologia clinica (12.3) e studi clinici (14.2)]. Onglyza deve essere somministrata dopo l'emodialisi. Onglyza non è stato studiato nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. Poiché il dosaggio di Onglyza deve essere limitata a 2,5 mg base alla funzione renale, la valutazione della funzione renale è raccomandato prima di iniziare Onglyza e quindi periodicamente. La funzione renale può essere stimata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault o modifica di dieta in Renal Disease formula [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Dosaggio Regolazione con concomitante uso di forti inibitori del CYP3A4 / 5 Il dosaggio di Onglyza è di 2,5 mg una volta al giorno quando co-somministrato con una forte citocromo P450 3A4 / 5 (5 / CYP3A4), inibitori (ad esempio ketoconazolo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). [Vedi Interazioni con altri farmaci (7.1) e Farmacologia Clinica (12.3)]. L'uso concomitante con un Secretagogue insulina (ad esempio sulfonilurea) o con insulina Quando Onglyza è usato in combinazione con un'insulina secretagogo (ad esempio sulfonilurea) o con insulina, un dosaggio più basso del secretagogo insulina o di insulina può essere necessaria per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)]. Forme di dosaggio e punti di forza &Toro; Onglyza (saxagliptin) 5 mg sono di colore rosa, biconvesse, rotonde, compresse rivestite con film con & ldquo; 5 & rdquo; stampata su un lato e & ldquo; 4215 & rdquo; stampato sul retro, in inchiostro blu & bull; Onglyza (saxagliptin) 2,5 mg sono giallo pallido al giallo chiaro, biconvessa, rotonda, compresse rivestite con film con & ldquo; 2.5 & rdquo; stampata su un lato e & ldquo; 4214 & rdquo; stampata sul retro, in inchiostro blu Controindicazioni Onglyza è controindicato nei pazienti con una storia di una grave reazione di ipersensibilità ad Onglyza, come anafilassi, angioedema, o patologie cutanee esfoliative. [Vedi avvertenze e precauzioni (5.4) e reazioni avverse (6.2)]. Avvertenze e precauzioni Pancreatite Ci sono state segnalazioni post-marketing di pancreatite acuta in pazienti che assumono Onglyza. In uno studio esiti cardiovascolari iscriversi partecipanti con malattia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD) o fattori di rischio multipli per ASCVD (trial SAVOR), i casi di pancreatite acuta definitiva sono stati confermati in 17 su 8240 (0,2%) pazienti trattati con Onglyza rispetto ai 9 del 8173 ( 0,1%) trattati con placebo. fattori di rischio preesistenti di pancreatite sono stati identificati nel 88% (15/17) dei pazienti trattati con Onglyza e nel 100% (9/9) dei pazienti trattati con placebo. Dopo l'inizio di Onglyza, osservare i pazienti per segni e sintomi di pancreatite. Se si sospetta una pancreatite, prontamente interrompere Onglyza e avviare una gestione adeguata. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l'utilizzo di Onglyza. Insufficienza cardiaca In uno studio esiti cardiovascolari iscriversi i partecipanti con ASCVD stabilito o più fattori di rischio per ASCVD (trial SAVOR), più pazienti randomizzati a Onglyza (289/8280, 3,5%) sono stati ricoverati in ospedale per insufficienza cardiaca rispetto ai pazienti randomizzati a placebo (228/8212 , 2,8%). In un'analisi time-to-prima-evento il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata maggiore nel gruppo Onglyza (Hazard Ratio stimato: 1,27; 95% CI: 1.07, 1.51). I soggetti con una precedente storia di scompenso cardiaco e di soggetti con insufficienza renale avevano un più alto rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, indipendentemente dal trattamento assegnato. Prendere in considerazione i rischi ei benefici di Onglyza prima di iniziare il trattamento nei pazienti a più alto rischio per l'insufficienza cardiaca. Osservare i pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia. Informare i pazienti dei sintomi caratteristici di insufficienza cardiaca e di riferire immediatamente tali sintomi. Se si sviluppa insufficienza cardiaca, valutare e gestire secondo le norme vigenti di cura e di prendere in considerazione la sospensione di Onglyza. L'ipoglicemia con concomitante L'uso di sulfonilurea o di insulina Quando Onglyza è stato utilizzato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina, farmaci noti per causare ipoglicemia, l'incidenza di ipoglicemia confermata è stata superiore a quella del placebo usato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina [vedere le reazioni avverse (6.1)]. Pertanto, una dose inferiore del secretagogo insulina o di insulina può essere necessaria per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia quando usato in combinazione con Onglyza [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4)]. Reazioni di ipersensibilità Ci sono state segnalazioni post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con Onglyza. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute. L'insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con Onglyza, con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità, interrompere Onglyza, indagare sulle altre possibili cause dell'evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete [vedere le reazioni avverse (6.2)]. Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema ad un altro peptidasi-4 (DPP4) inibitore della dipeptidil perché non si sa se questi pazienti saranno predisposti a angioedema con Onglyza. Grave e invalidante artralgia Ci sono state segnalazioni post-marketing di artralgia grave e invalidante nei pazienti che assumono inibitori DPP4. Il tempo di insorgenza dei sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica varia da un giorno a anni. I pazienti che hanno sperimentato sollievo dei sintomi dopo la sospensione del farmaco. Un sottogruppo di pazienti ha avuto una recidiva dei sintomi quando si riavvia lo stesso farmaco o di un inibitore della DPP4 diverso. Considerate inibitori DPP4 come una possibile causa di forti dolori alle articolazioni e interrompere la droga, se del caso. macrovascolari Risultati Non ci sono stati studi clinici che stabiliscono prova conclusiva della riduzione del rischio macrovascolare con Onglyza o di qualsiasi altro farmaco antidiabetico. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte di seguito o in altre parti del informazioni di prescrizione: &Toro; L'ipoglicemia con concomitante L'uso di sulfonilurea o di insulina [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)] Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Reazioni avverse in prove di efficacia I dati della tabella 1 sono derivati da un pool di 5 studi clinici controllati con placebo [vedi studi clinici (14)]. Questi dati riportati nella tabella riflettono l'esposizione di 882 pazienti a Onglyza ed una durata media di esposizione al Onglyza di 21 settimane. L'età media di questi pazienti era di 55 anni, l'1,4% era di 75 anni o più e il 48,4% era di sesso maschile. La popolazione era di 67,5% Bianco, del 4,6% Nero o Americano africano, il 17,4% asiatici, Altri 10,5% e il 9,8% erano di razza Ispanica o latino. Al basale la popolazione aveva il diabete per una media di 5,2 anni e un HbA1c media del 8,2%. Baseline stima funzione renale era normale o lievemente compromessa (eGFR & ge; 60 ml / min / 1.73m 2) nel 91% di questi pazienti. Tabella 1 mostra le reazioni avverse comuni, esclusi ipoglicemia, associati con l'uso di Onglyza. Queste reazioni avverse si sono verificati più frequentemente su Onglyza rispetto al placebo e si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti trattati con Onglyza. Tabella 1: Reazioni avverse da Studi clinici controllati verso placebo * segnalati in & ge; 5% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo Nei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg, cefalea (6,5%) è stata l'unica reazione avversa riportata ad una velocità & ge; 5% e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo. In add-on per processo TZD, l'incidenza di edema periferico è stato più alto per Onglyza 5 mg rispetto al placebo (8,1% e 4,3%, rispettivamente). L'incidenza di edema periferico per Onglyza 2,5 mg è stato del 3,1%. Nessuna delle reazioni avverse riportate di edema periferico provocato studio sospensione del farmaco. I tassi di edema periferico per Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg rispetto al placebo sono stati 3,6% e il 2% rispetto al 3% somministrato in monoterapia, 2,1% e del 2,1% rispetto al 2,2% dato come terapia aggiuntiva a metformina, e il 2,4% e il 1,2% rispetto al 2,2% dato come terapia aggiuntiva al gliburide. Il tasso di incidenza di fratture era di 1,0 e 0,6 per 100 pazienti-anno, rispettivamente, per Onglyza (un'analisi aggregata di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo. Il dosaggio 10 mg non è un dosaggio approvato. Il tasso di incidenza di eventi di frattura in pazienti che hanno ricevuto Onglyza non è aumentato nel corso del tempo. La causalità non è stata stabilita e gli studi non clinici non hanno dimostrato effetti negativi di Onglyza sull'osso. Un evento di trombocitopenia, coerente con una diagnosi di porpora trombocitopenica idiopatica, è stata osservata nel programma clinico. Il rapporto di questo evento per Onglyza non è noto. L'interruzione della terapia a causa di reazioni avverse si è verificato nel 2,2%, 3,3% e 1,8% dei soggetti trattati con Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg, e placebo, rispettivamente. Le reazioni avverse più comuni (riportati in almeno 2 soggetti trattati con Onglyza 2,5 mg o almeno 2 soggetti trattati con Onglyza 5 mg) associata a prematura interruzione della terapia comprese linfopenia (0,1% e 0,5% contro 0%, rispettivamente), eruzione cutanea (0,2% e 0,3% contro 0.3%), aumento della creatininemia (0,3% e 0% contro 0%) e creatina fosfochinasi ematica (0,1% e 0,2% contro 0%). Reazioni avverse con l'uso concomitante con insulina In add-on per processo di insulina [vedere Studi clinici (14.1)], l'incidenza di eventi avversi, tra cui eventi avversi gravi e interruzioni dovute ad eventi avversi, è risultata simile tra Onglyza e placebo, ad eccezione di ipoglicemia confermata [vedere le reazioni avverse ( 6.1)]. Le reazioni avverse di ipoglicemia sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia. Una misurazione del glucosio concorrente non è stato richiesto o era normale in alcuni pazienti. Pertanto, non è possibile stabilire in modo definitivo che tutti questi rapporti riflettono vero ipoglicemia. In add-on per studio gliburide, l'incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata maggiore per Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg (13,3% e 14,6%) rispetto al placebo (10,1%). L'incidenza di ipoglicemia confermata in questo studio, definiti come sintomi di ipoglicemia accompagnato da un valore di glucosio polpastrello del & le; 50 mg / dL, è stata del 2,4% e del 0,8% per Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg e 0,7% per il placebo [vedere Avvertenze e precauzioni (5.3)]. L'incidenza di ipoglicemia riportata per Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg rispetto al placebo somministrato in monoterapia è stata del 4% e del 5,6% contro 4,1%, rispettivamente, del 7,8% e del 5,8% contro il 5% dato come terapia aggiuntiva a metformina, e del 4,1% e il 2,7% contro il 3,8% dato come terapia aggiuntiva per TZD. L'incidenza di ipoglicemia riportata è stata del 3,4% nei pazienti naive al trattamento dato Onglyza 5 mg più metformina e del 4% nei pazienti trattati con la sola metformina. Nello studio con controllo attivo confronto tra terapia aggiuntiva con Onglyza 5 mg di glipizide nei pazienti non adeguatamente controllati con la sola metformina, l'incidenza di ipoglicemia riportata è stata del 3% (19 eventi in 13 pazienti) con Onglyza 5 mg rispetto al 36,3% (750 eventi in 156 pazienti) con glipizide. ipoglicemia sintomatica Confermato (accompagnamento di glucosio nel sangue dal polpastrello & le; 50 mg / dL) è stato riportato in nessuno dei pazienti trattati con Onglyza e in 35 pazienti trattati con glipizide (8,1%) (p & lt; 0,0001). In add-on per processo di insulina, l'incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata del 18,4% per Onglyza 5 mg e 19,9% per il placebo. Tuttavia, l'incidenza di ipoglicemia sintomatica confermata (accompagnamento di glucosio nel sangue dal polpastrello & le; 50 mg / dl) è stata maggiore con Onglyza 5 mg (5,3%) rispetto al placebo (3,3%). In add-on per metformina più sulfanilurea processo, l'incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata del 10,1% per Onglyza 5 mg e 6,3% per il placebo. ipoglicemia confermata è stata riportata nel 1,6% dei pazienti trattati con Onglyza-e in nessuno dei pazienti trattati con placebo [vedi avvertenze e precauzioni (5.3)]. eventi di ipersensibilità correlate, quali orticaria ed edema facciale del 5-studio raggruppati analisi fino alla settimana 24 sono stati segnalati nel 1,5%, 1,5% e 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg, e placebo, rispettivamente, . Nessuno di questi eventi nei pazienti trattati con Onglyza ospedalizzazione richiesto o sono stati segnalati come pericolosa per la vita dagli investigatori. Un paziente Onglyza trattati in questa analisi pooled interrotta a causa di orticaria generalizzata e edema facciale. Nello studio sapore, le reazioni avverse correlate a insufficienza renale, compresi i cambiamenti di laboratorio (ad esempio il raddoppio della creatinina sierica rispetto al basale e creatinina sierica & gt; 6 mg / dL), sono state riportate nel 5,8% (483/8280) dei soggetti trattati con Onglyza e il 5,1% (422/8212) dei soggetti trattati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate compresi insufficienza renale (2,1% vs. 1,9%), insufficienza renale acuta (1,4% vs. 1,2%), e insufficienza renale (0,8% vs. 0,9%), nel rispetto Onglyza gruppo placebo, rispettivamente, . Dal basale alla fine del trattamento, c'è stata una diminuzione media di eGFR di 2,5 ml / min / 1,73 2 per i pazienti trattati con Onglyza e una diminuzione media di 2,4 ml / min / 1,73 2 per i pazienti trattati con placebo. Altri soggetti randomizzati a Onglyza (421/5227, 8,1%) rispetto ai soggetti randomizzati al placebo (344/5073, del 6,8%) hanno avuto spostamenti verso il basso in eGFR da & gt; 50 mL / min (ad esempio insufficienza renale normale o lieve) a & le; 50 ml / min (ad esempio insufficienza renale moderata o grave). Le proporzioni di soggetti con reazioni avverse renali aumentati con peggioramento della funzione renale al basale e una maggiore età, indipendentemente dal trattamento assegnato. Nel, controllato, database degli studi clinici in cieco per Onglyza fino ad oggi, ci sono stati 6 (0,12%) riportati casi di tubercolosi tra i pazienti Onglyza trattati 4959 (1,1 per 1000 anni-paziente) rispetto a segnalazioni di tubercolosi tra i 2.868 comparatore pazienti trattati. Due di questi sei casi sono stati confermati con test di laboratorio. I rimanenti casi ha avuto informazioni limitate o ha avuto diagnosi presuntiva di tubercolosi. Nessuno dei sei casi si è verificata negli Stati Uniti o in Europa occidentale. Un caso si è verificato in Canada in un paziente originario di Indonesia che aveva recentemente visitato l'Indonesia. La durata del trattamento con Onglyza fino rapporto di tubercolosi variava da 144 a 929 giorni. Post-trattamento conta dei linfociti sono stati costantemente all'interno del range di riferimento per quattro casi. Un paziente aveva linfopenia prima di iniziare Onglyza che è rimasto stabile durante il trattamento Onglyza. Il paziente ha avuto un finale isolato conta dei linfociti normali di sotto di circa quattro mesi prima la relazione della tubercolosi. Non ci sono state segnalazioni spontanee di tubercolosi associati con l'uso Onglyza. La causalità non è stato stimato e ci sono troppo pochi casi fino ad oggi per determinare se la tubercolosi è legato all'uso Onglyza. C'è stato un caso di un potenziale infezione opportunistica nel database studio clinico controllato in aperto fino ad oggi in un paziente trattato con Onglyza che ha sviluppato sospetta origine alimentare Salmonella fatale sepsi dopo circa 600 giorni di terapia Onglyza. Non ci sono state segnalazioni spontanee di infezioni opportunistiche associate all'uso di Onglyza. Clinicamente cambiamenti significativi dei segni vitali sono stati osservati nei pazienti trattati con Onglyza. Assoluta dei linfociti Conti C'è stata una riduzione media dose-dipendente della conta dei linfociti assoluta osservata con Onglyza. Da una linea di base significa che conta linfocitaria assoluta di circa 2.200 cellule / microlitro, diminuzioni medie rispettivamente di circa 100 e 120 cellule / microL con Onglyza 5 mg e 10 mg, rispettivamente, rispetto al placebo sono stati osservati a 24 settimane in un'analisi aggregata di cinque placebo studi clinici controllati. sono stati osservati effetti simili quando Onglyza 5 mg è stato somministrato in associazione iniziale con metformina rispetto alla sola metformina. Non c'era differenza osservata per Onglyza 2,5 mg rispetto al placebo. La proporzione di pazienti che sono stati segnalati per avere una conta linfocitaria & le; 750 cellule / microL era 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% nel Onglyza 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e placebo, rispettivamente. Nella maggior parte dei pazienti, la recidiva non è stato osservato con l'esposizione ripetuta a Onglyza anche se alcuni pazienti hanno avuto una diminuzione ricorrenti su rechallenge che hanno portato alla sospensione di Onglyza. Le diminuzioni della conta dei linfociti non sono state associate a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Il dosaggio 10 mg non è un dosaggio approvato. Nello studio SAVOR significare una diminuzione di circa 84 cellule / microlitro con Onglyza è stata osservata rispetto al placebo. La percentuale di pazienti che hanno avuto una diminuzione della conta dei linfociti ad un conteggio di & le; 750 cellule / microlitro è stata dell'1,6% (136/8280) e 1,0% (78/8212) sul Onglyza e placebo, rispettivamente. La rilevanza clinica di questa diminuzione di linfociti conteggio rispetto al placebo non è noto. Quando clinicamente indicato, come nelle impostazioni di infezione insolito o prolungata, conteggio dei linfociti deve essere misurata. L'effetto di Onglyza sulla conta dei linfociti nei pazienti con anomalie dei linfociti (ad esempio, virus dell'immunodeficienza umana) è sconosciuta. L'esperienza post-marketing ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Onglyza. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è generalmente possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. &Toro; Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute [vedi Controindicazioni (4) e avvertenze e precauzioni (5.4)]. &Toro; La pancreatite acuta [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. &Toro; Grave e invalidante artralgia [vedere avvertenze e precauzioni (5.5)]. Interazioni farmacologiche Forti inibitori di CYP3A4 / 5 Enzimi Ketoconazolo ha aumentato significativamente l'esposizione saxagliptin. Simili aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptin sono previsti con altri forti del CYP3A4 / 5 inibitori (ad esempio atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). La dose di Onglyza deve essere limitata a 2,5 mg quando co-somministrato con una forte CYP3A4 / 5 inibitore [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3) e Farmacologia Clinica (12.3)]. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria B Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Onglyza, come altri farmaci antidiabetici, deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Saxagliptin non è risultato teratogeno a qualsiasi dose testata quando somministrato a ratti e conigli gravidi durante i periodi di organogenesi. ossificazione incompleta del bacino, una forma di ritardo dello sviluppo, si è verificato nei ratti alla dose di 240 mg / kg, pari a circa 1503 e 66 volte l'esposizione umana a, rispettivamente, saxagliptin e del metabolita attivo,, alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 5 mg. tossicità materna e la riduzione del peso corporeo fetale sono stati osservati a 7986 e 328 volte l'esposizione umana al MRHD per saxagliptin e il metabolita attivo, rispettivamente. Minori variazioni scheletriche nei conigli si è verificato ad una dose tossica per la madre di 200 mg / kg, pari a circa il 1432 e 992 volte la MRHD. La somministrazione concomitante di saxagliptin e metformina, a ratti e conigli gravidi durante il periodo dell'organogenesi, non era né embrioletale né teratogeno in entrambe le specie durante il test con dosaggi che portavano esposizione sistemica (AUC) fino a 100 e 10 volte la MRHD (saxagliptin 5 mg e metformina 2000 mg) rispettivamente nei ratti; e 249 e 1,1 volte la MRHDs nei conigli. Nei ratti, la tossicità sullo sviluppo minore è stato limitato ad un aumento dell'incidenza di costole ondulate; tossicità materna associata era limitato a peso decrementi di 11% al 17% nel corso dello studio, e la riduzione del consumo di cibo materno legato. Nei conigli, la somministrazione concomitante è stata mal tollerata in un sottogruppo di madri (12 di 30), con conseguente morte, agonia, o l'aborto. Tuttavia, tra i sopravvissuti madri con cucciolate valutabili, tossicità materna era limitato a riduzioni marginali del peso corporeo nel corso dei giorni di gestazione da 21 a 29; e tossicità dello sviluppo associata a tali cucciolate era limitato a fetali decrementi peso corporeo del 7%, e una bassa incidenza di ritardata ossificazione del ioide fetale. Saxagliptin somministrato a ratti femmina dalla gestazione giorno 6 al giorno 20 l'allattamento ha provocato una riduzione del peso del corpo in neonati maschi e femmine solo a dosi tossiche per la madre (esposizioni & ge; 1629 e 53 volte saxagliptin e del suo metabolita attivo alla MRHD). Nessuna tossicità funzionale o comportamentale è stata osservata nella prole di ratti amministrati saxagliptin a qualsiasi dose. Saxagliptin attraversa la placenta nel feto seguente dosaggio nei ratti in stato di gravidanza. Le madri che allattano Saxagliptin è secreto nel latte di ratti in allattamento a circa un rapporto 1: 1 con concentrazioni di farmaco nel plasma. Non è noto se saxagliptin venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono secreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando Onglyza viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Onglyza in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni di età non sono state stabilite. Inoltre, non sono stati condotti studi che caratterizzano la farmacocinetica di Onglyza nei pazienti pediatrici. Usa Geriatric Negli studi di sette, in doppio cieco, di sicurezza clinico controllato e l'efficacia di Onglyza, per un totale di 4751 (42,0%) dei 11301 pazienti randomizzati a Onglyza erano 65 anni e oltre, e 1.210 (10,7%) erano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra soggetti & ge; 65 anni e soggetti più giovani. Anche se questa esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani, una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Saxagliptin e del suo metabolita attivo sono eliminati in parte per via renale. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, occorre prestare attenzione nella scelta del dosaggio nei pazienti anziani sulla base di funzione renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Insufficienza renale In una di 12 settimane randomizzato, controllato con placebo, Onglyza 2,5 mg è stato somministrato a 85 soggetti con moderata (n = 48) o grave (n = 18) insufficienza renale o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (n = 19) [ vedi studi clinici (14)]. L'incidenza di eventi avversi, tra cui eventi avversi gravi e interruzioni a causa di eventi avversi, è risultata simile tra Onglyza e placebo. L'incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata del 20% tra i soggetti trattati con Onglyza 2,5 mg e del 22% tra i soggetti trattati con placebo. Quattro soggetti trattati con Onglyza (4,7%) e tre soggetti trattati con placebo (3,5%) hanno riportato almeno un episodio di ipoglicemia sintomatica confermata (che accompagna il glucosio polpastrello & le; 50 mg / dL). sovradosaggio In uno studio clinico controllato, una volta al giorno, somministrato per via orale Onglyza in soggetti sani a dosi fino a 400 mg al giorno per 2 settimane (80 volte la MRHD) non ha avuto reazioni avverse cliniche correlate alla dose ed effetto clinicamente significativo sulla QTc o frequenza cardiaca. In caso di sovradosaggio, appropriato trattamento di supporto deve essere iniziato come dettato dal paziente & rsquo; s stato clinico. Saxagliptin e del suo metabolita attivo vengono rimossi mediante emodialisi (23% della dose oltre 4 ore). Onglyza Descrizione Saxagliptin è un inibitore oralmente attivo dell'enzima DPP4. monoidrato Saxagliptin è descritta chimicamente come (1 S, 3 S, 5 S) -2 - [(2 S) -2-ammino-2- (3-hydroxytricyclo [3.3.1.1 3,7] dec-1-il) acetil ] -2-azabiciclo [3.1.0] esano-3-carbonitrile, monoidrato o (1 S, 3 S, 5 S) -2 - [(2 S) - 2 - Amino - 2 - (3 - hydroxyadamantan - 1 - il) acetil] - 2 - azabiciclo [3.1.0] esano - 3 - carbonitrile idrato. La formula empirica è C 18 H 25 N 3 O 2 & bull; H 2 O ed il peso molecolare è 333,43. La formula di struttura è: monoidrato Saxagliptin è un bianco a giallo chiaro o marrone chiaro, non igroscopico, polvere cristallina. E 'moderatamente solubile in acqua a 24 & deg; C & plusmn; 3 & deg; C, scarsamente solubile in acetato di etile, e solubile in metanolo, etanolo, alcool isopropilico, acetonitrile, acetone, e polietilenglicole 400 (PEG 400). Ogni compressa rivestita con film di Onglyza per uso orale contiene o 2,79 mg di saxagliptin cloridrato (anidra) equivalente a 2,5 mg di saxagliptin o 5,58 mg di cloridrato di saxagliptin (anidro) equivalente a 5 mg di saxagliptin e seguenti ingredienti inattivi: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodio e magnesio stearato. Inoltre, il film di rivestimento contiene i seguenti eccipienti: alcool polivinilico, glicole polietilene, biossido di titanio, talco, e ossidi di ferro. Onglyza - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione L'aumento delle concentrazioni degli ormoni incretine, come glucagone-like peptide-1 (GLP-1) e glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide (GIP) vengono rilasciati nel flusso sanguigno dal piccolo intestino in risposta ai pasti. Questi ormoni causano il rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche in modo glucosio-dipendente, ma sono inattivati dall'enzima DPP4 pochi minuti. GLP-1 diminuisce anche la secrezione di glucagone dalle cellule pancreatiche alfa, ridurre la produzione epatica di glucosio. Nei pazienti con diabete di tipo 2, le concentrazioni di GLP-1 sono ridotti, ma la risposta insulinica al GLP-1 è conservato. Saxagliptin è un inibitore competitivo DPP4 che rallenta l'inattivazione degli ormoni incretine, aumentando così la loro concentrazione sangue e riducendo il digiuno e le concentrazioni di glucosio postprandiale in maniera glucosio-dipendente nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. farmacodinamica Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la somministrazione di Onglyza inibisce l'attività dell'enzima DPP4 per un periodo di 24 ore. Dopo un carico orale di glucosio o di un pasto, questa inibizione DPP4 ha determinato un aumento da 2 a 3 volte i livelli circolanti di GLP-1 e GIP attivo, diminuzione delle concentrazioni di glucagone, e un aumento della secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta pancreatiche. L'aumento di insulina e glucagone diminuzione sono stati associati con concentrazioni più basse di glucosio a digiuno e ridotta escursione del glucosio a seguito di un carico orale di glucosio o un pasto. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 4 vie crossover, studio di confronto attivo con moxifloxacina in 40 soggetti sani, Onglyza non è stato associato ad un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo o frequenza cardiaca QTc a dosi giornaliere fino a 40 mg ( 8 volte la MRHD). farmacocinetica La farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo, saxagliptin 5-idrossi erano simili nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. La C max e AUC di saxagliptin e del suo metabolita attivo sono aumentati proporzionalmente nel range di dosi da 2,5 a 400 mg. A seguito di un 5 mg in dose singola orale di saxagliptin in soggetti sani, la media PLASMA valori di AUC per saxagliptin e del suo metabolita attivo sono stati 78 ng & bull; h / ml e 214 ng & bull; h / ml, rispettivamente. I valori massimi plasma C corrispondenti erano 24 ng / ml e 47 ng / ml, rispettivamente. La variabilità media (% CV) per l'AUC e Cmax sia per saxagliptin e del suo metabolita attivo è stato inferiore al 25%. Nessun accumulo apprezzabile di una saxagliptin o del suo metabolita attivo è stato osservato con somministrazioni ripetute una volta al giorno ad ogni livello di dose. Non dose e il tempo-dipendenza sono stati osservati nella clearance di saxagliptin e del suo metabolita attivo più di 14 giorni di trattamento una volta al giorno con saxagliptin a dosi da 2,5 a 400 mg. Il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) in seguito alla dose di 5 mg una volta al giorno è stata di 2 ore per saxagliptin e 4 ore per il suo metabolita attivo. Administration con un pasto ad alto contenuto di grassi ha determinato un aumento T max di saxagliptin da circa 20 minuti rispetto a condizioni di digiuno. C'è stato un aumento del 27% nella AUC di saxagliptin quando somministrato con un pasto rispetto alle condizioni di digiuno. Onglyza può essere somministrato con o senza cibo. La proteina legame in vitro di saxagliptin e del suo metabolita attivo nel siero umano è trascurabile. Pertanto, i cambiamenti nei livelli di proteine nel sangue in vari stati di malattia (ad esempio, insufficienza renale o epatica) non si prevede di modificare la disposizione di saxagliptin. Il metabolismo di saxagliptin è mediato principalmente dal citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Il principale metabolita di saxagliptin è anche un inibitore DPP4, che è la metà così potente come saxagliptin. Pertanto, forti del CYP3A4 / 5 inibitori e induttori potranno modificare la farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1)]. Saxagliptin è eliminato sia per via renale ed epatica. A seguito di una singola dose di 50 mg di 14 C-saxagliptin, 24%, 36%, e il 75% della dose è stata escreta nelle urine come saxagliptin, il suo metabolita attivo, e la radioattività totale, rispettivamente. La clearance renale media di saxagliptin ( 230 ml / min) è stato superiore alla velocità di filtrazione glomerulare media stimata ( 120 ml / min), suggerendo un certo escrezione renale attiva. Un totale di 22% della radioattività somministrata è stata recuperata nelle feci che rappresentano la frazione della dose di saxagliptin escreta nella bile e / o farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale. A seguito di una singola dose orale di Onglyza 5 mg a soggetti sani, la media plasmatica terminale emivita (t 1/2) per saxagliptin e del suo metabolita attivo è stata di 2,5 e 3,1 ore, rispettivamente. Insufficienza renale Una singola dose, studio in aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica di saxagliptin (dose di 10 mg) in soggetti con vari gradi di insufficienza renale cronica (n = 8 per gruppo) rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Il dosaggio 10 mg non è un dosaggio approvato. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (& gt; 50 a & le; 80 mL / min), moderata (da 30 a & le; 50 mL / min) e grave (& lt; 30 mL / min ), così come i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio in emodialisi. La clearance della creatinina è stato stimato dalla creatinina sierica in base alla formula di Cockcroft-Gault: Il grado di compromissione renale non ha influenzato la C max di saxagliptin o del suo metabolita attivo. In soggetti con insufficienza renale lieve, i valori di AUC di saxagliptin e del suo metabolita attivo sono stati il 20% e il 70% in più, rispettivamente, rispetto ai valori di AUC nei soggetti con normale funzionalità renale. Poiché gli aumenti di questa portata non sono considerati clinicamente rilevanti, aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve non è raccomandato. In soggetti con insufficienza renale moderata o grave, i valori di AUC di saxagliptin e del suo metabolita attivo sono stati fino a 2.1- e, a 4,5 volte superiori, rispettivamente, rispetto ai valori di AUC nei soggetti con normale funzionalità renale. Per ottenere esposizioni plasmatiche di saxagliptin e del suo metabolita attivo simili a quelle nei pazienti con funzione renale normale, la dose raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno in pazienti con insufficienza renale moderata e grave, così come nei pazienti con emodialisi malattia renale allo stadio terminale che richiede . Saxagliptin è stato rimosso con l'emodialisi. Insufficienza epatica Genere geriatrico Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Compromissione della fertilità Tossicologia e / o di Farmacologia animali Studi clinici &pugnale; &Pugnale; &pugnale; &Pugnale; Insufficienza renale Conservare a 20 & deg; -25 & deg; C (68 & deg; -77 & deg; F); Informazioni per il paziente Counseling
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